胁如阴霾般笼罩着她。晋武帝晚年病重，宰相杨骏趁机专权，其危害日益凸显。史书记载：“及帝疾笃，位有顾命，佐命功臣，皆已没矣，朝臣惶惑，计无所从。而骏尽斥群公，亲侍左右，因辄改易公卿，树其心腹。”晋武帝觉察到杨骏的不轨行径，曾严厉斥责，并命中书拟定诏书，确定辅政大臣，“以亮与骏同辅政，又欲择朝士又闻望者数人佐之”。然而，杨骏等人已牢牢掌控内外局势，私自藏匿诏书，趁武帝神志不清时矫诏独自辅政，迫使汝南王司马亮出镇。晋惠帝即位后，杨骏“录朝政，百官总己”，“凡有诏命，帝省讫，入呈太后杨芷，然后乃出”。他党同伐异，“多树亲党，皆领禁兵”，“大开封赏，欲以悦众”，“为政严碎，恒谏自用，不允众心”，致使“公室怨望，天下愤然”。
在此情形下，贾氏集团深受杨氏排挤打压。随着贾充、冯鱿、荀勖相继离世，新崛起的贾谧、贾模、郭彰等人短期内难以与杨氏集团相抗衡，故而维持并壮大贾氏力量的重任，便落在了贾南风肩上。对贾南风而言，局势极为不利。杨骏深知贾后性情难以驾驭，对她多有忌惮防范，贾南风“欲干预政事，而为太傅骏所抑”。要想让贾氏集团掌权，就必须铲除杨氏势力，这成为贾南风成为皇后后面临的最大难题。
元康元年（291年）三月，贾南风暗中联合殿中中郎孟观、李肇以及寺人监董猛等人，密谋诛杀杨骏、废掉太后杨芷。她又派李肇联络汝南王司马亮和楚王司马玮，请求他们出兵讨伐杨骏，其中司马玮表示同意，并请求入朝，杨骏不敢阻拦。司马玮入朝后，孟观、李肇等人指使司马衷下诏，诬告杨骏谋反，又派东安公司马繇率领四百人前去讨伐，司马玮则驻屯司马门。杨骏最先在府第中被杀，随后卫将军杨珧、太子太保杨济等人也被收捕，皆被夷灭三族。
紧接着，贾南风施展一石二鸟之计。她先矫诏诱使楚王司马玮攻杀秉政的汝南王司马亮与卫灌，而后以擅杀权臣之罪将楚王司马玮处死。如此一来，贾南风成功剪除了明面与潜在的反对势力，得以专擅朝政。
因太后杨芷曾在布帛上写下“救太傅（杨骏）者有赏”，贾南风便宣称太后一同谋反。
同年（291年），贾南风正式决定废黜太后杨芷。朝堂之上，群臣商议此事，多数人顺应旨意，认为杨芷应被废黜。唯有太子少傅张华提出反对意见，他认为可仿效汉朝废太后赵飞燕为孝成后的先例，贬太后称号，仍称武皇后，让其居于别宫，而不应废为庶人。但贾南风拒不采纳，执意将太后杨芷废为庶人。
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